Il Mastino Spagnolo è uno dei cani più grandi al mondo: i maschi superano i 77 cm al garrese e i 50-80 kg di peso, con esemplari record che hanno raggiunto i 100 kg. La struttura è massiccia, rettangolare, con un ampio torace e una testa enorme dalle guance cadenti e dalla giogaia abbondante. Gli occhi sono di colore nocciola scuro, dall'espressione bonaria e contemplativa; le orecchie sono pendenti, triangolari e di media lunghezza.
Il mantello è di media lunghezza, fitto e uniforme, di tessitura un po' ruvida. Il colore è molto variabile: giallognolo (fawn), rosso, nero, lupo, cervo, uniforme o con mascheratura, pezzato o merlato. La pelliccia forma una criniera più abbondante sul collo e sul garrese nei maschi. La pelle è abbondante su tutto il corpo — caratteristica che nei maschi adulti produce la tipica espressione austera e pensierosa.